Nasceu em uma fazenda chamada Caiçara, no sopé da Serra de Araripe, na zona rural de Exu, no sertão de Pernambuco. O lugar seria revivido anos mais tarde em "Pé de Serra", uma de suas primeiras composições. Seu pai, Januário, trabalhava na roça, num latifúndio, e nas horas vagas tocava acordeão (também consertava o instrumento). Foi com ele que Luiz Gonzaga aprendeu a tocá-la. Não era nem adolescente ainda, quando passou a se apresentar em bailes, forrós e feiras, de início acompanhando seu pai. Autêntico representante da cultura nordestina, manteve-se fiel às suas origens mesmo seguindo carreira musical no sul do Brasil. O gênero musical que o consagrou foi o baião. A canção emblemática de sua carreira foi Asa Branca, que compôs em 1947, em parceria com o advogado cearense Humberto Teixeira.
Aos dezoito anos, ele se apaixonou por uma moça da região e, repelido pelo pai dela, um coronel, ameaçou-o de morte. Januário lhe deu uma surra por isso; revoltado, Luiz Gonzaga fugiu de casa e ingressou no exército em Crato, Ceará. A partir dali, durante nove anos ele viajou por vários estados brasileiros, como soldado. Em Juiz de Fora-MG, conheceu Domingos Ambrósio, também soldado e conhecido na região pela sua habilidade como sanfoneiro. Dele, recebeu importantes lições musicais.
Em 1939, deu baixa do Exército no Rio de Janeiro, decidido a se dedicar à música. Na então capital do Brasil, começou por tocar na zona do meretrício. No início da carreira, apenas solava acordeão (instrumentista), tendo choros, sambas, fox e outros gêneros da época. Seu repertório era composto basicamente de músicas estrangeiras que apresentava, sem sucesso, em programas de calouros. Até que, no programa de Ary Barroso, ele foi aplaudido executando "Vira e Mexe" (A primeira música que gravou em 78 rpm; disco de 78 rotações por minuto), um tema de sabor regional, de sua autoria. Veio daí a sua primeira contratação, pela rádio Nacional.
Em 11 de abril de 1945, Luiz Gonzaga gravou sua primeira música como cantor, no estúdio da RCA Victor: a mazurca Dança Mariquinha em parceria com Saulo Augusto Silveira Oliveira.
Também em 1945, uma cantora de coro chamada Odaléia Guedes deu à luz a um menino, no Rio. Luiz Gonzaga tinha um caso com a moça - iniciado provavelmente quando ela já estava grávida - e assumiu a paternidade do rebento, adotando-o e dando-lhe seu nome: Luiz Gonzaga do Nascimento Júnior. Gonzaguinha foi criado pelos seus padrinhos, com a assistência financeira do artista.
Em 1948, casou-se com a pernambucana Helena Cavalcanti, professora que tinha se tornado sua secretária particular. O casal viveu junto até perto do fim da vida de "Lua". Não teve filhos, já que ele era estéril.
Morreu vítima de parada cárdio-respiratória no Hospital Santa Joana na capital pernambucana e foi sepultado em seu município natal.